本作發(fā)生在2005年，《生化危機(jī)4》和《生化危機(jī)5》之間，BSAA小組成員吉爾與及她的新搭檔Parker Luciani，故事設(shè)定在一艘廢棄的豪華游輪。吉爾與及新搭檔Parker Luciani通過最后的GPS坐標(biāo)去尋找克里斯。這艘船上每個(gè)角落都隱藏著危機(jī)，玩家將要在黑暗中面對著恐怖的威脅。

　　收到了消息后的BSAA，決定派出兩位精英去營救克里斯。其中一位是吉爾。另一位是她的新搭檔帕克。吉爾根據(jù)通信記錄追蹤到正在地中海風(fēng)暴中的輪船。在接近目標(biāo)船只的時(shí)候，出現(xiàn)在她眼簾的是巨大的黑色船影。那時(shí)一艘幽靈船所化身的豪華客船。潛入船只之后發(fā)現(xiàn)滿船都是異形生物。然后，等待著她的陷阱——突如其來的催眠瓦斯。在失去意識之前，她確實(shí)是看到了一個(gè)神秘的帶著防毒面具的男人。究竟失蹤的克里斯在哪里？吉爾和帕克能否從幽靈船中脫險(xiǎn)？然后玩弄BSAA的防毒面具男的目的是？但是，吉爾還不知道這僅僅是陰謀的序曲……

　　游戲中加入了之前生化危機(jī)系列中“傳統(tǒng)”的探索和解謎模式，以及《生化危機(jī)4》中的一些特點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。他們在《生化危機(jī)4》后踏上了不同的道路，Kawata表示應(yīng)該將游戲原來的體驗(yàn)重新搬出來。這一次，他們會(huì)著重表現(xiàn)游戲的恐怖和懸疑氣氛，讓玩家們感受到那種不敢前進(jìn)的恐懼感。